TERAPIA GÉNICA EN FIBROSIS QUISTICA PULMONAR

Con respecto a la terapia génica de otras enfermedades monogénicas tenemos que en protocolos de tratamiento para la fibrosis quística, utilizando adenovirus administrados al tracto respiratorio en forma de aerosol, ha habido también mejoría parcial de los pacientes, presentándose la respuesta inmune del huésped y una baja eficiencia de los vectores como el principal impedimento en estos tipos de terapia

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TRANSGENICOS RELACIONADOS CON FIBROSIS QUISTICA PULMONAR

Se han realizado estudios en los que el ADN
extraño puede incorporarse a la línea germinal. Con la clonación de los genes fue posible microinyectar el ADN deseado en embriones de ratón. El desarrollo de ratones transgénicos y los transgenes (ADN inoculado a estos ratones) ha sido un avance muy importante en la terapia génica.
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ADN RECOMBINANTE EN FIBROSIS QUISTICA PULMONAR

La tecnología del ADN recombinante ofrece un nuevo camino para investigar las enfermedades genéticas.ADN, que puede ser extraído de cualquier célula nucleada (en nuestro caso, leucocitos de sangre periférica), es digerídocon las enzimas de restricción Taq I, Pst I, Msp I y Ban II, según técnicas ya descritas.^ Tras la separación electroforética en geles de agarosa al 0,8%, los fragmentosde ADN son transferidos a un soporte sólido (nylon o nitrocelulosa), y se híbridan con las sondas met D, met H, XV-2c, KM.19, J3.11 y pT-3 marcadas radioactivamente. Tras la conveniente autorradiografía podrán estudiarse los Fragmentos de Restricción de Longitud Polimórfica (FRLP) que nos permitirán realizar el diagnóstico molecular. 

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ADN RECOMBINANTE EN LA NATURALEZA

Los virus transfieren ADN entre bacterias y entre especies eucariotas, transfieren su material genético durante la infección. Dentro de la célula infectada, los genes se replican y dirigen la síntesis de proteínas virales. Los genes replicados y las nuevas proteínas virales se ensamblan dentro de la célula y forman nuevos virus que,  son liberados para infectar a otras células. Durante muchas infecciones virales, las secuencias del ADN viral se incorpora a uno de los cromosomas de la célula huésped. Este ADN puede permanecer ahí durante días, meses o incluso años. Cuando se producen nuevos virus a partir del ADN incorporado, estos pueden integrar por error genes humanos en el genoma del virus.           

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PRUEBAS MOLECULARES PARA FIBROSIS QUISTICA

Se extrajo ADN de sangre venosa periférica utilizando el método modificado de salting out16 y previa cuantificación de su concentración a 3ng/ul; se guardó el material genético obtenido (ADN) a menos 20°C. Posteriormente, y previa amplificación enzimática o PCR (Polimerase Chain Reaction) de los ADNs, se estudió el gen CFTR por medio de la técnica de heterodúplex para identificar la mutación ∆F508. En los pacientes  homocigotos para  esta mutación se dió por concluido el estudio, mientras que los pacientes que no tuvieron en su genotipo uno o ambos alelos con esta mutación (∆F508) pasaron a la siguiente fase del estudio. En esta etapa se analizaron los ADNs por medio de una técnica de hibridación reversa in situ (test INNO-LiPA CFTR 29+Tn) que identifica las mutaciones.

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MECANISMOS GENÉTICOS MOLECULARES DE LA FIBROSIS QUISTICA

Se han sugerido cinco mecanismos moleculares por los que una mutación produciría una disfunción del canal CFTR: las mutaciones clase I y II suelen asociarse con insuficiencia pancreática (las mutaciones de clase I conducen a una ausencia en la producción de CFTR, y las de clase II no permiten que la proteína alcance la membrana epitelial), mientras que las otras tres clases de mutaciones (III, IV y V) presentan una gran variabilidad en su expresión clínica.

• Mutaciones de Clase I: No producción de la proteína CFTR (la más común: G542X).
• Mutaciones de Clase II: Procesamiento defectuoso de la proteína (DF508, NN1303K,..).
• Mutaciones de Clase III: Regulación defectuosa de canal de cloro (G551D).
• Mutaciones de Clase IV: Transporte defectuoso de la corriente de Cl- (R117H, R334W,...).
• Mutaciones de Clase V: Reducción de la síntesis de ARNm.

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PCR RELACIONADO CON FIBROSIS QUISTICA PULMONAR

El análisis de las mutaciones del CFTR se realizó mediante PCR por 3 métodos: 1) heterodúplex; 2) restricción enzimática y 3) mutagénesis dirigida y restricción enzimática. Las mutaciones analizadas fueron p.PHE508del, p.Gly542X, p.Asn1303Lys, p.Trp1282X, P.Gly551Asp, p.Arg553X, p.Arg1162X, p.Arg334Trp y p.Ile507del, agrupándose en las diferentes clases (I, II, III, IV y V) según el criterio funcional antes mencionado, de modo de obtener dos poblaciones homogéneas para su posterior comparación.

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RELACIÓN ENTRE LA EPIGENÉTICA Y LA FIBROSIS QUISTICA PULMONAR

Los procesos epigenéticos incluyen alteraciones transmisibles en la expresión genética causadas por otros mecanismos diferentes de los cambios en la secuencia del ADN, y estos procesos son esenciales para el normal desarrollo y mantenimiento de los patrones de expresión de los genes titulares específicos. Los mecanismos epigenéticos más comunes son la metilación del ADN, las modificaciones postraducción de las histonas y los efectos de transcripción de las moléculas no codificantes del ARN, como la microRNA.

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RELACIÓN ENTRE LA TRADUCCIÓN Y LA FIBROSIS QUISTICA PULMONAR

Un subgrupo de pacientes, los fumadores de cigarrillos, en su mayoría hombres, tienen un curso rápidamente progresivo con una supervivencia más corta; esta variante es conocida como FPI acelerada. En estos casos, la señal de transcripción indica la regulación hacia arriba de varias vías funcionales, que en su mayoría operan en los dominios epiteliales y mesenquimales alveolares. La FPI acelerada se diferencia de la FPI típica de progresión lenta en el curso clínico y el perfil de transcripción, a pesar de que en el momento del diagnóstico tienen una función pulmonar y signos en la radiografía de tórax similares.

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RELACIÓN ENTRE LA TRANSCRIPCIÓN Y LA FIBROSIS QUISTICA PULMONAR

El producto genético es llamado regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística llamado así porque juega un papel en el transporte electrolítico de los tejidos epiteliales, es un largo gen compuesto de 27 uniones abarcando aproximadamente 250 Kb de ADN  y codificando ARN mensajero de 6.5 Kb. El ARN de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística se manifiesta clásicamente en los tejidos epiteliales en infección de diversos sistemas como la vía aérea superior e inferior, en páncreas, glándulas sudoríparas, hígado, intestino, testículo entre otros. Los estudios de ARN indican un bajo nivel en la transcripción de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, en el epitelio respiratorio, pero con niveles más altos en páncreas e intestino.

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GENETICA DE LA FIBROSIS QUISTICA

La fibrosis quística es un trastorno genético autosómico recesivo; las personas con fibrosis quística tienen mutaciones en el gen que codifica para el regulador de conductancia de fibrosis quística trans-membrana proteínas (CFTR) en ambos alelos del cromosoma 7. Las mutaciones del gen CFTR pueden alterar la estructura, función o producción de un cíclico adenosina-5'--monofosfato (AMP) trans-membrana dependiente cloruro canal proteína es fundamental para el normal funcionamiento de varios órganos. Los órganos y sistemas están afectados en la fibrosis quística que incluyen los pulmones y vías respiratorias superiores, tracto gastrointestinal, páncreas, hígado, glándulas sudoríparas y tracto genitourinario.

La imagen muestra cómo se heredan los genes CFTR. Una persona hereda dos copias del gen CFTR - uno de cada padre. Si cada padre tiene un gen CFTR normal y un gen defectuoso de la CFTR, cada niño tiene un 25 por ciento de posibilidades de heredar dos genes normales; un 50 por ciento de probabilidades de heredar un gen normal y un gen defectuoso; y un 25 por ciento de posibilidades de heredar dos genes defectuosos.

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PRUEBA DE TAMIZAJE Y CONFIRMACIÓN DE FIBROSIS QUISTICA PULMONAR

Se estudiaron 25 pacientes con Fibrosis Quística Pulmonar en control por médicos del Departamento de Pediatría . El diagnóstico de FQ se basó en los hallazgos clínicos de compromiso pulmonar crónico, colonización de la vía aérea con gérmenes característicos, presencia de insuficiencia pancreática, 2 pruebas de sudor elevadas y más recientemente aplicando los criterios clínicos y de laboratorio. La prueba del sudor se realizó utilizando el método de iontoforesis de pilocarpina cuantitativa con análisis de fotometría de llama, en ambos métodos se consideran cifras diagnósticas de FQP. 

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BIENVENIDA

   

Gracias por visitar este nuevo blog, donde les tendremos al tanto de la FIBROSIS QUISTICA PULMONAR, que es una enfermedad muy interesante en la actualidad, tendremos información actualizada, ya que publicaremos semanalmente nuevas entradas de revistas científicas, para ampliar nuestros conocimientos sobre el tema, espero que se diviertan aprendiendo y BIENVENIDOS.